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  • 妊娠对慢性HBV感染自然史的影响

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    陈雨欣, 黄睿, 吴超

    [原创文章:www.pp00.com]

    南京大学医学院从属鼓楼病院

    [本文来自:www.pp00.com]



    慢性HBV传染是严重的民众卫生问题。尽管积极的疫苗接种,我国HBsAg的携带率显着下降,但我国HBsAg携带率仍高达6.1%,而在妊妇的HBsAg携带率也高达6.0%~7.8%。怀胎是一个特别的生理过程,母体的免疫状况会发生较大的转变,稀奇是细胞介导的免疫回响受到限制,从而让母体对胎儿发生免疫耐受,进而或者会对HBV传染的天然史发生影响。现就怀胎对HBV传染天然史影响方面的研究进展进行综述。


    1  怀胎期内母体转变匹敌HBV免疫回响的影响


    怀胎期母体味发生一系列生理的改变,进而影响HBV在妇女体内的传染天然史。尽管胎儿抗原对母亲的免疫系统是同种异体,胎盘滋养层细胞能够在怀孕时代经由调节首要组织相容性复合物(MHC)或辅助性T淋巴细胞(Th)1 / Th2均衡,排泄各类细胞因子和激素,来维持妊妇处于免疫按捺状况从而介导对胎儿的免疫耐受。



    1.1  怀胎期母体的免疫按捺现象


    为了包管正常怀胎,母体内免疫系统处于按捺状况,或者进一步促进慢性乙型肝炎患者体内HBV的复制。首先,Th1/Th2均衡是保障正常怀胎得以维持的必备前提,正常怀胎时Th2型免疫占优势,Th1型免疫受按捺,防止Th1型细胞因子对绒毛膜细胞和胎儿的冲击。其次,具有负性免疫调节感化的调节性T淋巴细胞(Treg)比例增加。Treg细胞能介导对胎儿的免疫耐受,但其抗击HBV复制的能力削弱。此外,在怀胎期,滋养层细胞中MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ分子的表达缺失,而人白细胞抗原G的表达增加,进而按捺天然杀伤细胞和T淋巴细胞的活性。滋养层细胞排泄的吲哚胺2,3-双加氧酶也可经由降解色氨酸来按捺T淋巴细胞的增殖。同时,妊妇体内肾上腺皮质激素、孕酮和雌激素急剧增加。一方面,这些具有免疫按捺感化的激素有或者促进病毒在体内复制。不少研究报道怀胎过程或者从新激活隐蔽性病毒传染,如大小胞病毒、多瘤病毒和人乳头瘤病毒;同时HCV载量也会在怀胎期增加。另一方面,小鼠试验发现雌激素能按捺无胸腺雄性小鼠体内HBV的复制,这提醒体内性激素的改变或者会进一步骤控肝脏代谢、排泄等系统功能,影响HBV复制。然而,当怀胎竣事后,这些激素在体内的水平也能在短期内恢复至正常水平。



    1.2  怀胎对慢性HBV传染者体内病毒复制的影响


    Nguyen传授等向导的研究小组动态视察了18例有基线资料的慢性HBV传染妊妇怀胎过程中HBV DNA的转变,该研究发现44%的患者显现了HBV DNA载量的增高。随后,该团队又开展了多中心回首性研究发现,9%(8/90)的患者怀胎期晚期HBV DNA增加高达2 log IU/ml;而4%的产后妇女HBV DNA也上升。然则,另一些大样本的研究却得出了纷歧样的结论。来自中国的一项研究视察了371例HBsAg阳性的妊妇在怀胎期及临蓐后HBV DNA、HBsAg及HBeAg水平的动态转变,发现HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平在怀胎期或临蓐时及产后7~12个月之间没有显着的转变。对于个中的147例HBeAg阳性女性随访至产后7~12个月,发现HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平在怀孕时代和产后时代也均无显着转变。该研究表明怀胎对HBV复制几乎没有影响。随后,该团队对照了HBV传染者未怀胎、怀胎时代及产后HBV DNA及HBsAg、HBeAg水平,发现这些病毒标记物均无显着转变。这些证据提醒,怀胎对HBV复制水平宁体内抗原表达或者并没有显着影响。是以,怀胎对慢性HBV传染者病毒复制的影响尚存争议,仍需要进一步研究证实。



    1.3  怀胎对HBeAg阳性患者血清学转换的影响


    怀胎或者有助于HBeAg阳性患者消灭HBeAg。早在30年前,来自台湾的研究显露,HBeAg阳性的妊妇在临蓐1年内16.6%可自发消灭HBeAg或发生血清学转换。而同时视察的HBeAg阳性的非怀妊妇女在随访1年中并没有显现HBeAg消灭。随后雷同的研究也发现,12.5%HBeAg阳性的妊妇在产后1年内获得HBeAg消灭,较非妊妇人群的HBeAg消灭率高。此外,尽管33.3%的HBeAg阳性妊妇没有发生HBeAg血清学转换,但血清HBeAg滴度或HBV DNA水平显现显著性下降。统计学剖析发现,怀胎时母亲的岁数、胎次和焦点启动子突变与发生HBeAg血清学转换没有关系;若是怀胎时母亲具有较低的HBeAg或HBV DNA水平, 产后则更轻易显现HBeAg消灭,这或者和怀孕时代的激素水平有关。在怀孕时代,母体血清皮质醇与怀胎平行逐渐增加,足月和临蓐时达到峰值,高达非怀胎妇女的3倍。然而皮质醇具有显着的免疫按捺感化,稀奇是按捺HBV特异性T淋巴细胞免疫回响。在怀胎晚期,皮质醇的血清水平在活性上与服用治疗用的泼尼松龙水平相当。在某种水平上,临蓐后皮质醇水平的敏捷降低雷同于类固醇戒断疗法。这或者是HBeAg阳性的妊妇在产后1年内HBeAg消灭率较高的原因。然而,商量HBeAg阳性的妊妇在怀胎及产后HBeAg消灭率的临床研究对照有限,仅有的两个临床研究所纳入患者例数也较少。怀胎竣事后机体内皮质醇水平的急剧下降是否直接导致HBeAg阳性的妊妇示意出来的高HBeAg消灭率也待进一步证实。



    2  怀胎对慢性HBV传染者疾病历程的影响


    怀胎期母体发生一系列的生理转变,稀奇是分歧孕期体内激素水平的转变,能够经由激素自己代谢水平的增加造成或加重肝脏的代谢肩负,进而影响肝功能,同时,也能够经由原本传染的HBV复制状况改变进而引起免疫状况的转变,造成肝伤害。



    2.1  怀胎期慢性HBV传染者肝功能的转变


    2009年,美国Nguyen传授等向导的研究小组视察了18例慢性HBV传染妊妇怀胎过程中ALT水平的转变,发现59%的患者怀胎过程中显现了ALT水平的增高,而其余41%的患者ALT水平则没有显着的增高。然则因为怀胎时代,有小部门非HBV传染的妇女会显现怀胎期特有性肝病,ALT也会增加。然而该研究并未设置对照。是以,尚不清楚怀胎是否会使慢性HBV传染者ALT水平增高。该团队随后的多中心的回首性研究跟踪视察了113例慢性HBV传染妊妇怀胎时代ALT水平的转变,发现仅有6% (7/112)的妊妇怀胎时代发现了ALT的显着增高(99~2522 U/L),而产后的前3个月10%的妊妇显现ALT的上升。而岁数、HBeAg、HBV DNA基线、ALT基线等并不克匡助展望孕期ALT的升高。另一项来改过加坡的研究对35例慢性HBV传染妊妇在怀胎时代ALT水平进行了视察,同期也动态监测了140例未怀胎的慢性HBV传染妇女的ALT水平。34.6%的怀胎妇女显现ALT水平的增高,而未怀胎妇女作为对照组,有24.6%显现ALT水平升高,两组间无显着差别;HBeAg阳性的妊妇ALT水平较HBeAg阴性的妊妇增高,然则与未怀胎的慢性HBV传染妇女之间均无显着差别。在另一项长达8年的随访研究发现,31位HBeAg阳性妊妇在临蓐6个月内,有45%ALT水平升高达3倍以上;即使在怀胎后期使用抗病毒药物,62%的患者显现了ALT水平的升高。国内也有雷同报道,临蓐后免疫耐受期HBeAg阳性、且HBV DNA载量≥106 拷贝/ml的怀胎妇女产后ALT升高的发生率为32.6%~36%,与孕期是否服用替比夫定或产后停药无显著相关性。值得注重的是,当HBV DNA病毒载量下降陪伴ALT升高,更或者反映机体免疫功能的增加,提醒进入了免疫消灭期。



    2.2  怀胎对慢性乙型肝炎患者肝脏疾病历程的影响


    传染HBV的妊妇在怀胎时代平日没有肝病恶化。但有个体研究报道慢性HBV传染的妊妇或者会显现肝脏疾病加重的风险。在一项长达8年的对HBeAg阳性妊妇的随访研究中,研究者发现45%的患者在怀胎后肝脏疾病运动显著增加,其界说为临蓐后6个月内ALT的3倍增加;13.7%的HBeAg阳性患者在怀胎晚期显现了较为严重的肝衰竭,示意为严重黄疸、易昏倒、肝性脑病、凝血功能障碍、低血糖等,怀胎竣事后肝功能均获得恢复。在怀胎最后3个月使用拉米夫定的患者中,62%的患者依然显现了肝脏炎症的运动发生,且HBV DNA、ALT水平、HBeAg状况无法展望怀胎期肝脏炎症的加重。是以认为,怀胎后肝脏炎症发生率显着增加或者是因为临蓐后免疫系统的从新激活。来自国内的案例曾报道1位长达10年乙型肝炎病史的妊妇,HBsAg、HBeAg和抗HBc均为阳性。在怀胎38周因重度黄疸住院,诊断为怀胎期爆发性肝衰竭,示意为严重的肝功能不全伴凝血功能障碍、肝性脑病和肝肾综合征。来自德国的报道也发现急性HBV传染的妊妇显现黄疸和胆汁淤积等临床症状,随后诊断为典型的爆发性肝衰竭,使用抗病毒药物后临床症状好转。



    2.3  怀胎期乙型肝炎对怀胎终局的不良影响


    总体而言,今朝没有证据显露怀胎期乙型肝炎对整个怀胎有显著的不良影响。怀胎期乙型肝炎或者和怀胎期糖尿病、产前出血、早产、低Apgar评分有关,但不会增加母婴的灭亡风险。个体案例曾报道,怀胎归并慢性乙型肝炎在怀胎晚期显现爆发性肝衰竭,示意为严重的肝功能不全伴凝血功能障碍。一项早期研究对照了824位HBsAg阳性的妊妇和6281位HBsAg阴性的妊妇的怀胎终局,发如今早产、出生体质量、新生儿黄疸、先本性非常和围产期灭亡等方面均没有不同。然而,比来的一项研究发现,HBsAg携带者发生怀胎期糖尿病和产前出血的风险较高,但和早产、胎儿脑室出血、前兆子痫或胎膜早破等无关。



    3  怀胎期抗HBV治疗


    慢性乙型肝炎携带的妊妇平日较为年青年头,大部门处于免疫耐受期,并不需要接管抗病毒治疗。然而,为了进一步提高HBV母婴阻断率,近期国表里乙型肝炎防治指南介绍高水平HBV DNA的妊妇可应用核苷(酸)雷同物,以降低母婴阻断失败的风险。临床上越来越多的妊妇起头在怀胎中后期开展抗病毒治疗。然而,最佳抗病毒治疗时机和最适宜的停药时间尚无统一。



    3.1  怀胎期乙型肝炎的抗病毒治疗时机


    多项研究表明,母亲HBV DNA高载量是发生HBV母婴垂直流传的自力危险身分。仅经由尺度自动免疫不克完全阻断母婴流传。是以,针对高病毒载量的HBeAg阳性妊妇,自动免疫结合核苷(酸)雷同物抗病毒治疗,可降低母亲产前HBV DNA水平,提高母婴阻断成功率。今朝针对最佳抗病毒治疗的时间尚存争议。有研究指出,尽早使用抗病毒药物能降低HBV DNA水平,能获得最佳母婴阻断结果。但其他研究提醒,在怀胎中晚期抗病毒就能成功阻断母婴流传。最新《中国慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中指出对于怀胎中后期、HBV DNA载量>2×106 IU/ml的妇女,可在怀胎中晚期即第24~28周应用核苷(酸)雷同物如替诺福韦酯或替比夫定,以预防HBV母婴流传。



    3.2  怀胎期抗病毒治疗临蓐后停药时机


    今朝对于在怀胎期进行抗病毒治疗、临蓐后停药的时机选择尚存争议。欧洲肝病学会和美国肝病学会建议产后12周停药,但中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》和《乙型肝炎母婴阻断临床治理流程》建议临蓐后可立刻停药。来自澳大利亚的研究小组报道,孕期抗病毒治疗的妊妇在产后持续治疗并不没有削减产后ALT非常的发生。国内研究也发现孕期肝功能正常的HBV高载量妊妇抗病毒治疗产后6周停药和临蓐后立刻停药,产后ALT非常的发生率无显着差别。新近国内一项回首性研究也证实,对于慢性HBV传染高病毒载量妊妇,孕期出于母婴阻断而抗病毒治疗,临蓐后立刻停药并没有增加肝功能非常的风险;即使产后显现肝功能非常的母亲也预后精巧。是以,产后耽误抗病毒治疗的时间或者并不会影响临床预后。



    3.3  母乳喂养对围产期HBV流传的影响


    母乳喂养尚未被确定为围产期HBV流传的危险身分。尽管乙型肝炎的母亲母乳中存在HBsAg、HBeAg和HBV DNA,即使没有免疫接种,也不存在经由母乳喂养流传HBV的额外风险。然而,在乳头碎裂或出血的情形下应避免母乳喂养,因为这会导致浆液渗出物与母乳夹杂,并或者导致乙型肝炎的流传。关于抗病毒药物的母乳喂养平安性的数据有限,口服核苷(酸)雷同物在母乳中以低水平渗出,今朝列国指南依然介绍母乳喂养,然而这还需要前瞻性临床研究去商量这些抗病毒药物经由母乳渗出对婴儿的潜在影响。



    4  结论与瞻望


    有关怀胎归并慢性HBV传染的相关预后及其对天然史的影响报道不多。有限的文献报道表明,在大多数情形下,怀胎归并HBV传染并不会加重慢性乙型肝炎相关的肝脏疾病,但临床仍需要亲切监测慢性HBV传染的妊妇在怀胎期和产后1~2年内的病毒学和肝功能实验室搜检。若是一旦HBV DNA或ALT指标在怀胎期或产后显现急剧上升,则需要进一步做周全搜检,避免怀胎引起的急性慢乙型肝炎相关肝病恶化。同时,妊妇临蓐1年内体内激素的急剧转变也或者给消灭HBeAg供应了契机,临床能够行使这个特别时期进行适当治疗干涉,以匡助HBeAg阳性妇女获得HBeAg血清学转换。但所有问题的明确,均需要更多临床多中心前瞻性研究进行阐述,这也恰是我国相关临床肝病范畴需要正视和积极介入的工作。



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    引证本文:陈雨欣, 黄睿, 吴超. 怀胎对慢性HBV传染天然史的影响[J]. 临床肝胆病杂志, 2019, 35(7) 1430-1434.


    本文编纂:王莹

    公家号编纂:邢翔宇



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